Lil' Wayne nasceu Dwayne Michael Carter J.R. em 27 de Setembro de 1982 em New Orleans, Louisiana. Ele também é conhecido como Birdman J.R., Raw Tune, Weezy F. Baby, Weezy ou Dwayne Carter. Seus rappers favoritos são Tupac, Eminem, Pimp Daddy, U.N.L.V., Big Pun, Jay-Z e o rapper underground JO$H.

Lil' Wayne assinou com a Cash Money Records quando estava no ginásio. Depois de ver Lil' Wayne vestido com as cores das gangues locais, sua mãe melou seu contrato com a Cash Money. Wayne fugiu de casa com a arma de seu padrasto. Enquanto brincava com a pistola, disparou a arma acidentalmente em seu peito. O rapper perdeu muito sangue e por pouco não morreu. Após acordar no hospital, Wayne disse para as autoridades que a arma pertencia a seu padastro, que foi preso por porte ilegal. Após pouco tempo na cadeia, seu padastro foi sequestrado e assassinado. A esta altura, Wayne tinha uma grande tatuagem em seu peito com as inscrições "Bang Bang", uma referência ao tiro que deu em si mesmo, além de ter a inscrição "In Memory of Rabbit: It's Up To Me" tatuada em seu braço. Uma homenagem ao seu falecido padastro.

Lil' Wayne tem uma filha, Reginae, além de um irmão mais novo chamado Justin Keller, com quem cresceu.

Dwayne Carter cita artistas da Cash Money como Pimp Daddy e U.N.L.V. como suas primeiras influências no rap. Com 11 anos de idade, Wayne deixou a escola para buscar uma carreira no rap. Após ter conhecido o dono da Cash Money, Ronald "Slim" Brian Baby" mais conhecido como "Birdman" Williams, que assinou um contrato com ele. Em 1995, com 12 anos, Wayne lança seu álbum de estréia, "True Story".

O álbum surpreendeu pela maturidade de Lil' Wayne. Suas músicas não abordavam problemas de adolescentes como os álbuns de Bow Wow e de outros rappers da mesma faixa etária.

Em 1997, Wayne compôs o grupo Hot Boys com Juvenile, Turk e B.G. Juntos lançaram seu álbum de estréia, "Get It How You Live".

Com 16 anos, Wayne lança o álbum solo "Tha Block Is Hot' 1999". O trabalho foi seguido por "Lights Out" em 2000 e por "500 Degreez", uma alusão ao álbum "400 Degreez" de Juvenile, lançado em 2002.

Em 2004, Wayne Carter lança o álbum "Tha Carter". O álbum fez com que Lil Wayne se tornasse mais famoso como liricista fora do sul, pois nessa época, os rappers do sul eram estereotipados por ter pouca ou nenhuma habilidade lírica.

Em 6 de Dezembro de 2005, Wayne lança "'Tha Carter II", que solidificou sua posição como rapper contemporâneo. "Tha Carter II", vendeu mais de 238.000 cópias, estreando em segundo no Billboard Top 200 e ganhando platina. O principal single do álbum, "Fireman", se tornou um hit nos estados Unidos, ocupando a trigésima segunda posição do Billboard Hot 100. O segundo single, "Grown Man", não fez tanto sucesso devido a falta de publicidade e por não ter um clip. O terceiro single, "Hustler Muzik", teve um clip dedicado a ele, mas não obteve sucesso, tendo pouca repercussão.